Glucocorticoid-Therapie bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
 

Einleitung

Die Glucocorticoide sind bei der Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen weitverbreitet und oft unverzichtbar. Gerade in der Rheumatologie haben sie auch nach 50 Jahren einen sehr hohen Stellenwert (Laan et al.1999, Schneider et al. 2005), da sie mit ihrer antientzündlichen Potenz und dem schnellen Wirkeintritt auch durch modernere Substanzen bisher nicht zu ersetzen sind (Gotzsche et al.1998).

Leider bestehen aber, sowohl beim Patienten, wie beim behandelnden Arzt, aus Angst vor Nebenwirkungen oft große Bedenken gegen den Glucocorticoideinsatz. Ziel dieses Artikels soll eine Übersicht über den rationalen Einsatz von Glucocorticoiden in der Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen sein. Dabei werden einleitend Physiologie, Wirkmechanismen, die wichtigsten Nebenwirkungen und danach der spezielle Einsatz bei bestimmten Krankheiten besprochen.
 

A. Allgemeiner Teil

Einleitung und Historie

Das Cortisonwunder von Rochester

Dem Leiter der Rheumaabteilung der Mayo-Klinik in Rochester, USA, P. Hench war in den 30er Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts aufgefallen, dass sich die rheumatoide Arthritis (Synonym chronische Polyarthritis) oft bei Schwangeren und Gelbsuchtpatienten besserte. Hench vermutete einen Zusammenhang zwischen einer körpereigenen Substanz und der beobachteten klinischen Besserung. In einem Gespräch, das Hench mit dem gleichfalls an der Mayo-Klinik arbeitenden Eduard Kendall führte, entstand die Idee, das von letzterem beforschte Nebennierenrindenhormon Kortisol als körpereigene Substanz in der Therapie der chronische Polyarthritis einzusetzen. Erst 1948 gelang es Kortisol in ausreichender Menge zu synthetisieren. In diesem Jahr wurde Mrs. G., die an einer schweren und immobilisierenden chronischen Polyarthritis litt, in die Mayo-Klinik eingeliefert: der erste Cortisol-Behandlungsversuch konnte erfolgen. Nach zwei Tagen konnte sich die Patientin im Bett bewegen, nach drei Tagen war sie schmerzfrei und nach einer Woche fuhr sie mit dem Taxi in die Stadt und kaufte drei Stunden lang ein.

Seitdem hat der Einsatz von Glucocorticosteroiden einen weltweiten Siegeszug in der Behandlung verschiedenster Erkrankungen genommen. Neben dem hier besprochenen Einsatz in der Rheumatologie kommen sie oft an entscheidender Stelle auch in vielen anderen medizinischen Fachrichtungen zum Einsatz, so bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, der Chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen, Nierenentzündungen, Allergien, aber auch z.B. bei Haut-, Augen und Nervenerkrankungen.
 

Physiologie und Wirkmechanismen der Glucocorticoide

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindensystem

Corticosteroide werden in der Nebennierenrinde gebildet. Sie sind lebenswichtige Hormone, weshalb die Zerstörung des Organs in kurzer Zeit zum Tode führt. Neben den Mineralocorticoiden wie Aldosteron und den Sexualhormonen (Östrogene und Androgene) werden dort die Glucocorticoide, v.a. das Cortisol gebildet. Die Tagesproduktion beträgt ca. 20mg; nennenswerte Cortisolspeicher gibt es nicht. Hauptvorläufermolekül aller Steroide ist das Cholesterol mit seiner Sterolring-Struktur, auf den sich der Name Steroid zurückführt. Alle Glucocorticoide haben eine gemeinsame spezifische Steroidkonfiguration. Endogene und exogene Glucocorticoide haben somit den gleichen qualitativen Effekt, unterscheiden sich aber durch Änderung an verschiedenen Seitenketten in ihrer Wirkstärke, relativen Mineralocorticoidwirkung, Plasma- und biologische Halbwertszeit (s. Tabelle).

TABELLE 1 Äquivalenzdosis und relative Mineralocorticoidwirkung verschiedener Glucocorticoide

Generic name	Handelsname (Beispiel)*	Äquivalenzdosis	Relative Mineralocorticoidwirkung
Cortisol	Hydrocortison	25 mg	1
Cortison	Cortison	35 mg	0,8
Prednisolon	Decortin-H	5 mg	0,6
Prednison	Decortin	5 mg	0,6
6-Methylprednisolon	Urbason	4 mg	0,5
Prednyliden	Decortilen	6 mg	kA
Flucortolon	Ultralan	5 mg	kA
Cloprednol	Synthestan	2,5 – 5 mg	kA
Deflazacort	Calcort	6 – 9 mg	kA
Tramcinolon	Volon	4 mg	0
Dexamethason	Fortecortin	0,75 mg	0

* Die Nennung des am häufigsten verwendeten Handelsnamens bedeutet nicht, dass dieses Präparat bevorzugt einzusetzen ist; kA: keine Angabe

Regulation

Die Regulation der Corticosteroide ist in die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse eingebunden. Über Releasinghormone des Hypothalamus wird die Ausschüttung der Peptidhormone des Hypophysenvorderlappens gesteuert. Das ACTH bestimmt die Bildung der Glucocorticosteroide der Nebenniere. Das System wird durch eine negative Rückkopplung reguliert (Wuttke 1998).

Wirkmechanismen

Bei den Glucocorticoiden sind die genomischen Wirkmechanismen viel wichtiger als die nicht-genomischen. Bei dem genomischen Wirkmechanismus treten die lipophilen Glukokortikoide durch die Zellmembran und binden im Zytoplasma an den spezifischen Glucocorticoid-Rezeptor. Dieser tritt in den Zellkern über und bindet dort an bestimmte Anteile der DNA. Hierdurch werden Transkriptionsschritte der jeweils betroffenen Gene stimuliert oder supprimiert. Genomisch vermittelte Wirkungen sind langsam einsetzende Effekte, die nach 30-60 Minuten beginnen und nach ca. 8 Stunden ihr Maximum erreichen. Nur wenn sehr hohe Dosen von Glucocorticoiden gegeben werden, z.B. bei einer i.v.-Pulstherapie, wirken sie schon nach Minuten. Hierbei handelt es sich um den nicht-genomischen Wirkmechanismus, der seine Wirkung über unspezifische, membranvermittelte Aktivität entfaltet. Klinisch sind genomischen und nicht-genomischen Effekte nicht zu unterscheiden.
 

Wirkung auf das Immunsystem

Glucocorticoide haben eine Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. Sie wirken stark antiphlogistisch und immunsuppressiv. Sie reduzieren die Aktivierung von T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen, deren Proliferation, Differenzierung mit Änderungen der Zytokinproduktion. B-Lymphozyten werden nur gering beeinflusst. Bei neutrophilen Granulozyten wird die Endotheladhäsion inhibiert, während der Einfluss auf ihre Funktion zu vernachlässigen ist. Die Inhibition der Endotheladhäsion zeigt sich im Anstieg der Leukozytenzahl im Blutbild nach Beginn einer Glucocorticoid-Therapie.

In hoher Dosis supprimieren die Glucocorticoide die Fibroblastenproliferation, sowie die Produktion von Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor-a. Wahrscheinlich kann über diesen Effekt die Knorpel- und Knochen-schützende Wirkung der Glucocorticoide in der Therapie der chronischen Polyarthritis erklärt werden.

Auch in den Arachidonsäure-Metabolismus, der zur Produktion von proinflammatorischen Prostaglandinen und Leukotrienen führt, greifen Glukokortikoide ein. Die Arachidonsäure-Metaboliten werden ebenso inhibiert wie die Produktion von Phospholipase A2 und COX-2. COX-1 bleibt unbeeinflusst.
 

Nebenwirkungen

Das Risiko der vielfältigen Nebenwirkungen ist dosis- und zeitabhängig. Eine Schwellendosis existiert nicht. Klinisch auffällig ist die große Schwankungsbreite der individuellen Anfälligkeit. Das Fehlen von Nebenwirkungen bedeutet zum Glück nicht das Ausbleiben von Wirkungen.

Nur nicht-proteingebundene Glucocorticoide sind pharmakologisch aktiv. Patienten mit z.B. Lebererkrankungen, die mit niedrigem Plasmaeiweiß einhergehen, haben eine größere Empfindlichkeit für Glucocorticoid-Wirkungen und –nebenwirkungen. Dies sollte bei der Dosierung berücksichtigt werden.
 

1) Endokrine – und Stoffwechselbeeinflussungen

Die sicherlich häufigste Nebenwirkung sind Stoffwechselbeeinflussungen mit erhöhter Neigung zum Diabetes, Gewichtszunahme und Änderung des Fettmetabolismus. Glucocorticoide erhöhen die hepatische Glucoseproduktion und induzieren eine periphere Insulinresistenz. Wahrscheinlich gibt es auch einen direkten Effekt von Glucocorticoiden auf die Beta-Zellen des Pankreas. Hieraus erklärt sich die erhöhte Neigung zur pathologischen Glucosetoleranz. Die Höhe der Dosis steht in einem Zusammenhang mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer diabetischen Stoffwechsellage. Andere Faktoren wie Alter und erbliche Belastung erhöhen das Risiko. Normalerweise ist der Steroid-induzierte Diabetes nach Beendigung der Steroidtherapie komplett rückläufig.

Über einen erhöhten Appetit und dadurch gesteigerte Energiezufuhr erklärt sich die häufige, nach HATZ bei bis zu 2/3 der Patienten unter Dauertherapie zu findene Gewichtszunahme.

Als Folge einer Glucocorticoid-induzierten Fettumverteilung ist das Auftreten des „cushingoiden Habitus" mit Auftreten des „Vollmondgesichtes", des „Büffelnackens" und der „Stammfettsucht" zu beobachten.

Längere Behandlung mit Glucocorticoiden erhöht die Plasmaspiegel von LDL, VLDL, Cholesterol und Triglyceriden. Dies ist wahrscheinlich ein wesentlicher Faktor für die Risikovermehrung für das Auftreten einer Arteriossklerose. Eine wichtige Rolle spielt auch die oft beobachtete Blutdrucksteigerung.

Klinisch unter der Therapie nicht erkennbar, aber von großer praktischer Bedeutung ist die Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Ein plötzliches Absetzen einer längeren und v.a. höherdosierten Glucocorticoid-Therapie kann eine akute Addisonkrise mit potentiell letalem Kreislaufkollaps auslösen. Mildere Symptome der chronisch-adrenalen Unterfunktion sind oft unspezifisch mit Symptomen wie Müdigkeit, Schwäche, niedrigem Blutdruck, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Durchfall, Gelenk- und Muskelschmerzen. Gerade Letzteres kann auch als erneute Aktivierung der Grunderkrankung fehlgedeutet werden.
 

2) Gastrointestinale Nebenwirkungen

Entgegen älterer medizinischer Literatur haben Glucocorticoide keine eigene ulcerogene Potenz. Inwieweit die fehlende Beeinflussung der COX-1 dabei eine Rolle spielt ist unklar. Wenn Glucocorticoide aber zusammen mit NSAR eingenommen werden ist das ulcerogene Risiko entscheidend erhöht. Eine Studie von Piper (1991) zeigte ein relatives Risiko für eine gastrointestinale Ulzeration von 1,1 bei Patienten, die nur ein Glucocorticoide, von 4,4 bei Patienten, die nur ein NSAR und 14,1 (!) bei Patienten die ein Glucocorticoide zusammen mit einem NSAR eingenommen haben.

Für die alleinige Gabe von Glucocorticoiden ist kein Magenschutz erforderlich (unberücksichtigt sind besondere Risiko wie eine Ulcusanamnese oder das Vorliegen einer Refluxkrankheit). Aber bei Comedikation eines konventionellen NSAR (z.B. Diclofenac oder Ibuprofen) und eines Glucocorticoids ist die Gabe eines Protonenpumpeninhibitors indiziert. An dieser Stelle ist es wichtig drauf hinzuweisen, dass hier die Gabe von H2-Blockern oder Antazida keinen Schutz bieten.

Von großer klinischer Bedeutung bei älteren Patienten mit entzündlich-rheumatischer Erkrankung ist die gehäufte Rate an Colonperforationen bei Vorliegen einer Divertikulose bzw. Divertikulitis unter Glucocorticoiden. Fatalerweise können dabei die Symptome einer Perforation maskiert sein. Unspezifische abdominelle Symptome oder ein unklarer Anstieg der Entzündungsparameter sollten jeden Arzt auch an diese Möglichkeit denken lassen.
 

3) Erhöhte Infektneigung

Nach epidemiologischen Studien besteht unter einer Behandlung mit weniger als 10 mg Prednisolon (-äquivalent) kein oder ein nur sehr leicht erhöhtes Infektrisiko, während bei täglichen Dosierungen zwischen 10 und 20 mg das relative Risiko bei 1,3 bis 3,6 liegt. Bei diesen Patienten sind typische und atypische Infektionen möglich, wobei klassische Symptome oft verschleiert sind und die Diagnose hinausgezögert werden kann.
 

4) Neuropsychiatrische Symptome

Psychosen sind selten und treten in der Regel bei hohen Dosen (meist über 50 Prednisolonäquivalent) in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Weniger dramatisch, aber wesentlich häufiger sind Euphorie, Dysphorie, Depression, Gereiztheit, Schlafstörungen auch bei kleineren Dosen unter 20mg. Die Euphorie kann in der Terminalphase maligner Erkrankungen erwünscht sein.
 

5) Hautveränderungen

Diese sind ein Teil der Veränderungen beim „Cushingoid". Durch die vermehrte Einlagerung von Fett und Gewebsflüssigkeit verschwinden zunächst Hautfalten. Weiter können im Bereich der Haut Striae, Akne, am häufigsten aber Sugillationen bei vermehrter Vulnerabilität einer pergamentartig verdünnten Haut („Steroidhaut") auftreten.
 

6) Augenveränderungen

Die Entwicklung einer Katarakt (Linsentrübung) betrifft typischerweise den hinteren Anteil der Linse. Patienten die 10-30mg Prednisolonäquivalent über 4 Jahre eingenommen hatten, entwickelten in 80% der Fälle eine Katarakt (Kaiser 2002). Bei langjähriger niedrigdosierter Therapie unter 10mg finden sich dagegen nur 10% Kataraktentwicklungen. Die andere häufige Nebenwirkung am Auge ist das Glaukom.

7) Bewegungsapparat

Neben einer seltenen akuten Myopathie („critical illness myopathy") kann eine chronische Cortisonmyopathie auftreten. Typisch ist hierfür nach längerer Therapie mit über 30mg Prednisolonäquivalent neben einer Muskelatrophie die Schwäche der stammnahen Muskulatur (Aufstehen aus der Hocke, Kämmen, Umdrehen im Bett etc.). Die CK ist meist normal, nach Steroidreduktion ist die Myopathie meist reversibel.

8) Aseptische Nekrosen

Das Auftreten aseptischer Nekrosen, z.B. an Hüftköpfen, Knien oder Schultergelenken nach systemischer, aber auch lokaler Steroidinstillation ist eine typische, aber auch seltene Nebenwirkung. Die Pathogenese ist unklar, aber symmetrische Verlaufsformen (beidseitige Nekrosen!) treten leider gehäuft auf. Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes oder ANCA-assoziierten Vaskulitiden sind besonders häufig betroffen.

9) Steroidbedingte Osteoporose

Diese ist sicherlich die wichtigste Nebenwirkung einer längeren Steroidtherapie. Die Steroidbedingte Osteoporose ist die häufigste sekundäre Form einer Osteoporose.

Steroide hemmen v.a. die Vitamin D-abhängige Calciumresorption im Darm.

Die DVO (Dachverband der Osteologischen Fachgesellschaften) hat hierzu eine Leitlinie für Patienten mit rheumatoider Arthritis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, die mindestens 6 Monate ≥ 7,5mg Prednisolonäquivalent eingenommen haben, verfasst (http://www.lutherhaus.de/osteo/leitlinien-dvo/pages/ukf_glukokortikoid.php). (DEKONNEKTIERT)

Danach sollten diese als Prophylaxe unter der Steroidtherapie 1000-1500 mg Calcium täglich und 400-800mg Vitamin D pro Tag erhalten. Diese können von jedem Kassenarzt bei dieser Steroiddosis über die gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden. Daneben sollte eine knochengesunde Ernährung, eine Nikotinkarenz, der Verzicht auf schädliche Alkoholmengen und regelmäßige körperliche Aktivität eingehalten werden.

Bei all diesen Patienten soll eine Knochendichtemessung mit der DXA-Methode an der LWS und dem Schenkelhals (ab 75 Jahren wegen Degenerationen mit pseudonormalen Knochendichten der LWS zunächst am Schenkelhals) durchgeführt werden. Die Messungen per Osteo-CT an der Wirbelsäule (relativ hohe Strahlenbelastung) und per Ultraschall meist am Calcaneus (hohe Fehlerquoten gerade bei den populären „Apothekenmessungen" und geringere Relevanz des Messortes für klinisch relevante Schenkelhals- und WS-Frakturen) werden von der DVO aktuell nicht empfohlen. Außerdem sind sie für eine gegenüber den Kostenträgern zu rechtfertigende Therapie nicht ausreichend. Alle Knochendichtemessungen sind ohne das Vorliegen von Osteoporose-Bedingten Frakturen keine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen und daher selbstständig als IGEL zu bezahlen.

Als Basislabor wird zur Frage nach anderen sekundären Ursachen einer Osteoporose die BSG und das , Blutbild, Kreatinin, yGT, AP, Calcium, Elekrophorese und TSH bestimmt.

Im Algorithmus der DVO (Abbildung 2) wird zwischen inzidenten (erstmalige Steroiddauertherapie) und prävalenten Patienten (erneute, wiederholte Steroiddauertherapie) unterschieden.

Da bei inzidenten Patienten die Abnahme der Knochendichte nicht so genau vorhersagbar ist (Prävalente Patienten sind lange vorbehandelt), sollte bereits ab einer Erniedrigung der Knochendichte von -1,5 SD T-Score, bei den prävalenten Patienten unter -2,5 SD T-Score mit einer zusätzlichen spezifischen Medikation begonnen werden.

Vorher soll noch eine Nativ-Röntgenaufnahme der BWS und LWS mindestens seitlich veranlasst werden. Dies ist besonders bei erfragbaren vertebralen plötzlichen Schmerzereignissen und Größenabnahmen über 4cm zum Nachweis von Sinterungsfrakturen sinnvoll.

Spezifische Medikamente mit Zulassung für die manifeste Steroid-induzierte Osteoporose sind die Bisphosphonate Risedronat (z.B. Actonel 5mg/d) und Etidronat (Didronel 400mg/d oder Didronel Kit mit Calcium-Substitution). Aktuell ist unklar, inwieweit bei so diagnostizierter Osteoporose ohne assoziierte Frakturen die Gabe dieser Medikamente zu Regress-Problemen führen kann, da der Bundesausschuss, anders als die DVO, eine Osteoporose nur beim Nachweis von Frakturen anerkennt!

Alle Bisphosphonate sollen bei schlechter Resorption von 1-3% nüchtern, am besten früh eingenommen werden. Anschließend darf der Patient nicht mehr liegen (Gefahr Ösophagusläsion bei Reflux) und 30min-2h nichts essen (einschließlich Calcium- oder Milcheinnahme). Dies macht die Compliance ihrer Einnahme problematisch!

Nach der letzten Fassung der DVO-Leitlinien, die noch dieses Jahr überarbeitet werden, sind die wöchentlich zu gebenden Bisphosphonate (Raloxifen 35 und Alendronat 70mg), der SERM Raloxifen oder Strontiumranelat (noch) nicht zur Therapie zugelassen.
 

Abbildung 2 – bitte aus Internet laden -  (WOHER?)

DVO-Leitlinien: Steroid-induzierte Osteoporose – Kitteltaschenversion

Nach: http://www.lutherhaus.de/osteo/leitlinien-dvo/

Intraartikuläre Therapie

In der Therapie rheumatischer Erkrankungen kann die intraartikuläre Steroidtherapie sowohl bei der Mon- und Oligoarthritis, aber auch bei besonders betroffenen Problemgelenken bei Polyarthritiden angewandt werden. Ferner können Steroide bei Bursitis und Tendinitis lokal eingesetzt werden.

Die Ansprechquote liegt bei 50 – 90 %. Die Wirkdauer beträgt einige Tage bis mehrere Monate.

Mit dem Einsatz von Gelenk- und Sehnenscheideninjektionen können nicht nur lokal eine Verbesserung der Entzündung erreicht, sondern auch orale Corticoide eingespart und manchmal der Beginn einer systemischen Therapie ganz vermieden werden.

Die zur Verfügung stehenden Corticoidpräparate für die lokale Injektion können in 3 Gruppen eingeteilt werden, kurz- (z.B. Dexamethason Sodiumacetat), mittel- (z.B. Prednisolontebutat) und langwirksame Präparate (z.B. Triamcinolonacetonid und -hexacetonid). Die Dauer der Wirksamkeit und die Potenz für Nebenwirkungen hängt meist mit der Wasserlöslichkeit zusammen: je löslicher das Präparat ist, umso kürzer wirkt es und umso geringer ist die Wahrscheinlichkeit für lokale Nebenwirkungen. Jedoch häufiger für systemische Wirkungen (Flush, Blutzuckerentgleisungen etc.). Die meisten Rheumatologen benutzen intraartikulär die langwirksamen Triamcinolon-Präparate. Diese werden oft vor der Injektion mit Lokalanästhetika (z.B. Bupicavain, Lidocain) vermischt, was neben dem schmerzlindernden auch einen antiseptischen Effekt haben soll.

Bei der Injektion in Sehnenscheiden sollte ein kürzer wirksames Präparat wie Dexamethasonpalmitat oder verwendet werden, bei kürzerer Verweildauer mit geringerem Risiko für eine Sehnenruptur.

Eine Besonderheit bei Patienten mit Diabetes oder relevantem Hypertonus ist nach eigenen Erfahrungen (ESB) das Rimexolon, das selbst bei Typ-I-Diabetikern zu keinem nennenswerten Anstieg des Blutzuckers oder führt.

Die zu injizierende Glucocorticoiddosis und das Injektionsvolumen sollte an die Gelenkgröße angepasst werden. . In große Gelenke wie Knie, Hüfte, Sprunggelenke und Schulter sind 2-5 ml applizierbar, während für mittlere Gelenke wie Ellenbogen- und Handgelenke als Richtgröße 1-2 ml , aber für kleine Gelenke wie Fingergelenke 0,1-0,5 ml gilt.

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Gelenkinfektion (etwa 1:30.000-1:60.000). , Eine Gelenkpunktion sollte daher nur durch den geübten Untersucher unter sterilen Kautelen, unter Beachtung der Kontraindikationen (v.a. lokale oder systemische Infekte) und nach schriftlicher Aufklärung des Patienten erfolgen.

Weitere Nebenwirkungen sind die Steroidkristall-induzierte Synovitis, eine Sehnenruptur, sowie bei Fehlpunktionen subkutane Gewebsatrophie und Hypopigmentation.

 

B. Spezieller Teil

Corticosteroide - Einsatz in der Rheumatologie

Rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) , Synonym chronische Polyarthritis, ist die häufigste chronisch entzündliche Gelenkerkrankung mit einer Prävalenz von 0,5 bis 1% in der Bevölkerung. Betroffen sind zu ca. 80% Frauen. Neben der heute fast obligatorischen Basistherapie (alle aktiven Erkrankungen) werden nach den Angaben der rheumatologischen Kerndokumentation 40- 60% der RA-Patienten mit GC behandelt (Zink et al. 2005). Etwa 85% von diesen erhalten eine niedrigdosierte Gabe bis zu 7,5mg Prednisolonäquivalent. (Thiele et al. 2005), nach den Daten der DVO-Leitlinie 15-20% mit Steroiden über 7,5mg Prednisolonäquivalent. Heute gilt als gesichert, dass entgegen früheren Meinungen („die Arthritis immobilisiert, bringt aber niemanden um"), die Lebenserwartungen von Patienten mit rheumatoider Arthritis um bis zu 10 Jahren eingeschränkt ist (Pincus 1992).

Glucocorticoide kommen bei der RA regelhaft zum Einsatz und werden oft in kleinerer Dosis auch im weiteren Verlauf beibehalten. Für jeden Arzt ist bei der Therapie einer chronischen Polyarthritis der oft dramatische Effekt einer Glucocorticoid-Gabe bereits nach wenigen Tagen eindrucksvoll.

Häufig ist es sinnvoll mit einer mittleren Dosis von 15 – 30 mg Prednisolonäquivalent zu beginnen und die Dosis – soweit klinisch möglich- innerhalb von 3 – 6 Wochen auf eine vorläufige Erhaltungsdosis von 5 – 7,5 mg zurückzuführen.

Die Effektivität der Glucocorticoide Therapie in der Behandlung der chronischen Polyarthritis in den ersten 6 Monaten ist in vielen Studien belegt. Daher ist sie in die Leitlinie der Therapie der frühen RA der DGRh aufgenommen (Schneider et al. 2005). Allerdings scheinen nach 6 Monaten die positiven klinischen Effekte oft abzunehmen. In der Praxis gelingt es bei vielen Patienten jedoch leider nicht, die Glucocorticoide völlig auszuschleichen, da die Patienten über eine Verschlechterung der Symptome Gelenkschmerz und Morgensteife klagen. Möglicherweise ist die häufige Koinzidenz der Polyarthritis mit degenerativen Wirbelsäulen- oder Gelenkerkrankungen der Grund.

Der Einsatz von Glucocorticoiden ist nicht nur eine effektive symptomatische Therapie ist, sondern zumindest in frühen Stadien auch krankheitsmodifizierend, d.h. die Gelenkzerstörung und Funktionseinschränkung der Arthritis wird verlangsamt. (Schneider et al. 2005). Verschiedene Studien konnten zeigen, dass die Einnahme von Glucocorticoiden in den ersten zwei Jahren die Rate an Osteodestruktionen signifikant verminderte (Kirwan 1995, Van Everdingen et al. 2002). Insgesamt wird diskutiert, dass es bei der RA ein „window of opportunity" am Anfang der Erkrankung gibt, in dem der Einsatz von Glucocorticoiden und den Basistherapeutika (DMARDS = „disease modifying anti-rheumatic drugs") in der Lage ist, die Aktivität und Progression der Erkrankung langfristig zu unterdrücken.

Spondyloarthritiden

Bei der Spondylitis ankylosans ist der Einsatz von Steroiden nicht systematisch untersucht. Immer wieder durchgeführte Therapieversuche sind oft frustran. Bei einigen Patienten mit hoher humoraler Aktivität ist die Steroidtherapie nach eigener klinischer Erfahrung wirksam, v.a. auch die Lokaltherapie z.B. in die Iliosacralgelenke.

Bei reaktiven Arthritiden (Sonderform „Reitersyndrom" mit der Trias Arthritis, Urethritis und Konjunktivitis) tritt eine periphere Oligoarthritis oft mit Betonung der unteren Extremität auf. Hier werden Glucocorticoide gerne intraartikulär oder bei hoher systemischer Aktivität oral eingesetzt.

Enteropathische Arthritiden bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa und M. Crohn) gehen in bis zu 10% mit einer Achsenskelettbeteiligung einher. Hier sind die Glucocorticoide eine wichtige symptomatische Therapiealternative, da NSAR bei Enteritis oder Colitis kontraindiziert sind.

Bei der Psoriasisarthritis spricht die axiale Beteiligung der WS schlecht auf Steroide an. Dagegen profitieren die Patienten mit Oligo- oder Polyarthritis vom Einsatz der Glucocorticoiden genauso wie Patienten mit rheumatoider Arthritis. Gerade bei diesen Patienten muss aber auf die vorsichtige Rücknahme der Dosis geachtet werden, da anderenfalls schwere psoriatische Rückfälle möglich sind.
 

Kollagenosen

Kollagenosen wie der systemische Lupus erythematodes, das Sjögren-Syndrom, das MCTD-Sharp-Syndrom, die Sklerodermie und die Dermato-/Polymyositis können eine Arthritis, aber auch eine viszerale Beteiligung mit Befall lebenswichtiger Organe wie Nieren, Lunge und ZNS haben.

Glucocorticoide werden bei der Arthritis in vergleichbarer Dosis wie bei der chronischen Polyarthritis eingesetzt. Wichtig ist die gleichzeitige Basistherapie zur langfristigen Glucocorticoid-Einsparung. Bei führender Arthritis oder Dermatitis sind dies meist Antimalariamittel, aber auch das potentere Methotrexat. Bei Krankheitsverläufen oder -schüben mit viszeraler Beteiligung werden neben Glucocorticoiden Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclophosphamid eingesetzt. Im Allgemeinen werden hier 0,5 bis 1mg/kg KG Prednisolonäquivalent initial eingesetzt. Bei vital bedrohlichen Verläufen kommen auch Glucocorticoid-Pulstherapien meist unter stationären Bedingungen zum Einsatz.

In der Remissionserhaltung nach Beginn der Wirksamkeit einer Basis- bzw. einer immunsuppressiven Therapie (4-6 Monate für Antimalarials und Azathioprin) können niedrige Dosen um 2,5-10mg/d verwendet werden. Auch das völlige Ausschleichen sollte bei stabiler Remission immer wieder versucht werden.

Für die Dermatomyositis/Polymyositis gibt es bis heute keine wirklich befriedigende Basistherapie. Hier ist ebenfalls primär mit hochdosierten Glucocorticoid-Gaben zu beginnen mit Dosierungen zwischen 60 und 100 mg und nur vorsichtig ähnlich wie bei den Vaskulitiden zu reduzieren. Zielparameter sind der CK-Wert, die BSG und die Klinik.

Ein Sonderfall stellt die Sklerodermie dar. Hier wirken Glucocorticoide, außer bei einer aktiven Alveolitis und Myositis, meist nicht. Der Einsatz höherer Dosen an Glucocorticoiden kann sogar eine akute renale Krise auslösen.

Zu ergänzen ist noch, dass Kollagenosesymptome wie eine Raynaud- und Sicca-Symptomatik nicht auf Glucocorticoide ansprechen.
 

Polymyalgia rheumatica und Arteriitis temporalis

Die Polymyalgia rheumatica ist eine relativ häufige Erkrankung des älteren Menschen mit einer Inzidenz von ca. 50/100.000/Jahr. Eine Arteriitis temporalis, auch Riesenzellarteriitis oder Morbus Horton genannt ist seltener mit einer Inzidenz zwischen 4,2 und 17,4/100.000/Jahr. Die Polymyalgia rheumatica ist charakterisiert durch einen plötzlichen Beginn mit Krankheitsgefühl und Morgensteife, starken Schmerzen und Steifigkeit des Schulter- und Beckengürtels, sowie einer deutlichen BSG-Erhöhung. Beide Erkrankungen kommen gehäuft zusammen vor. Für beide Erkrankungen sind Glucocorticoide das Mittel der Wahl. Die dramatische klinische Besserung, manchmal schon am Folgetag, besitzt diagnostischen Wert. In der Regel sind Dosierungen zwischen 15 und 20 mg Prednisolon ausreichend. Entscheidend ist, dass nicht zu rasch reduziert und schon gar nicht schnell ausgeschlichen wird. Als grobe Orientierung ist eine Reduktion in den ersten 3 Monaten bis auf 10 mg anzustreben, nachfolgend weitere, individuell an die klinischen Symptomatik und die BSG angepasste Reduktion auf eine Erhaltungsdosis von 5 mg. Strenge Ausschleichschemata sind zu vermeiden, zu schnelles Ausschleichen geht mit einer erhöhten Rezidivrate einher. Etwa nach 1 Jahr sollte ein Auslassversuch folgen. Dies gelingt meisten innerhalb von 2 Jahren. Spätestens nach 2-5 Jahren ist eine Polymyalgia rheumatica ausgeheilt. Die meist geriatrischen Patienten mit degenerativen Gelenk-, Wirbelsäulen- und Muskelerkrankungen haben dennoch oft Probleme, von einer Glucocorticoidtherapie vollständig entwöhnt zu werden. So begegnen uns im klinischen Alltag oft Patienten die z.B. 1995 an einer Polymyalgia rheumatica erkrankt sind. Diese ist, vorausgesetzt die Diagnose stimmte, seit Jahren ausgeheilt und muss daher nicht mehr mit Steroiden behandelt werden. Eine im klinischen Alltag nicht so seltene Ausnahme ist die polymyalgisch beginnende Alters-chronische Polyarthritis des höheren Lebensalters. Hier geht nach Monaten die polymyalgie in eine Polyarthritis über.

Bei der Arteriitis temporalis kann nur der rasche Einsatz von hochdosierten Glucocorticoiden vaskuläre Komplikationen, v.a. die Erblindung verhindern. Initiale Glucocorticoiddosen von ca. 60-100mg/d sollten zum Einsatz kommen. Auch sollte bei der Arteriitis das Steroid langsamer reduziert werden auf ca. 20mg nach 2 Monaten und anschließend mit Reduktionsschritten von ca. 1-2mg/Monat über ein Jahr. Auch bei dieser Erkrankung sollten starre Schemata vermieden werden und dafür nach Klinik und der BSG therapiert werden.

Gelingt es nicht, die Glucocorticoiddosis längerfristig unterhalb der Cushingschwelle zu halten, oder beim Vorliegen von relativen Kontraindikationen wie Diabetes, Glaukom oder Katarrakt, kann der Einsatz von Methotrexat oder Azathioprin versucht werden. Ein gesicherter Nachweis einer Wirksamkeit in größeren Studien liegt dafür aber leider nicht vor.
 

Vaskulitiden

Auch für die verschiedenen primären Vaskulitiden wie Panarteriitis nodosa, Wegenersche Granulomatose, Churg-Strauss-Syndrom und Takayasu-Arteriitis, wie sekundäre Vaskulitiden bei der chronischen Polyarthritis oder bei Kollagenosen sind Glucocorticoide auf Grund ihrer schnellen Wirkung unverzichtbar. Einheitliche Richtlinien existieren hierfür nicht. Bei schweren Verlaufsformen ist als Initialdosis 1mg/kg/KG Prednisolonäquivalent sinnvoll. Die Dosis sollte für ca. 4 Wochen beibehalten werden, mit nachfolgender schrittweiser Reduktion in Abhängigkeit von der Klinik. Parallel hierzu ist bei schweren Verläufen der Wegenerschen Granulomatose, des Churg-Strauss-Syndroms und der mikroskopischen Polyangiitis fast immer eine Cyclophosphamid-Therapie indiziert, die einer Glucocorticoid- Monotherapie überlegen ist. Vaskulitiden beim Systemischen Lupus erythematodes verlaufen meist milder. Hier sind initial meist 20 mg Prednisolonäquivalent ausreichend.

Juvenile idiopathische Oligoarthritis (JIA)

Steroide werden in der pädiatrischen Rheumatologie heute anderes eingesetzt als bei Erwachsenen. Vor allem bei den häufigen oligoartikulären Verlaufsformen (2-6 betroffene Gelenke, bei Kindern etwa 70% der Fälle von JIA) wird eine lokale intraartikuläre Therapie angestrebt. Nach einer Studie aus der Kinderrheumatologie in Sendenhorst (Breit und Frosch 2000) ist die intraartikuläre Therapie nebenwirkungsarm und effektiv. Der Einsatz systemischer Steroide sollte daher auf Grund ihrer zu erwartenden Nebenwirkungen (zusätzlich Wachstumsretardierung bei Kindern!) auf hochaktive Verläufe mit systemischer Manifestation beschränkt werden, bis eine Basistherapie greift. Eine Besonderheit ist die Oligoarthritis im Kleinkindalter. Hier besteht ein hohes Risiko einer oft schmerzfreien Augenbeteiligung als Iridozyklitis, weshalb frühe und engmaschige augenärztliche Kontrollen wichtig sind. Bei Versagen einer lokalen Steroidtherapie muss wegen des Risikos einer Erblindung eine systemische Steroidtherapie eingesetzt werden.

 

Häufig gestellte Fragen

(1) Sind Impfungen unter Steroiden möglich und wenn ja, auch effektiv?

Die bekannten Schutzimpfungen sind bei allen älteren oder an einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung leidenden Patienten sinnvoll. Insbesondere sind hier die jährliche Grippeschutz- und die 5-jährliche Pneumokokkenimpfung zu nennen.

Bei niedrigen Steroiddosen und der Kombination mit Basistherapeutika besteht eine fast normale Immunisierung. Erst bei Dosen von 20-30mg Prednisolonäquivalent besteht ein Immundefekt mit schlechterer Immunisierung und erhöhter Infektionsgefahr. Die Impfung mit abgetöteten Vakzinen stellt außer einer schlechteren Immunisierung kein Problem dar.

Jedoch sollte bei Kombination von niedrig-dosierten Steroiden mit anderen Immunsuppressiva oder bei hohen Steroiddosen über 20-30mg keine aktive Immunisierung (Aktivimpfungen sind v.a. die gegen Röteln, Masern, Mumps, Polio, BCG/TBC oder Varizellen) durchgeführt werden.
 

(2) Zu welcher Tageszeit sollten Glucocorticoide eingenommen werden?

Glucocorticoide sollten, entsprechend der circadianen Rhythmik, in den frühen Morgenstunden etwa gegen 6:00 Uhr eingenommen werden. Bei Patienten mit chronischer Polyarthritis und ausgeprägter Morgensteifigkeit kann es in Einzelfällen sinnvoll sein, die Dosis zu teilen und ein Drittel der Gesamtdosis spät abends zu geben.
 

(3) Glucocorticoid-induzierte Nebennierenrindeninsuffizienz: Wann ist sie zu erwarten, wie sollen Steroide ausgeschlichen werden?

Die Zeit, in der eine NNR-Insuffizienz entsteht, ist abhängig von Therapiedauer, der Dosis, Art des Glucocorticoid-Präparates bei großen individuellen Differenzen.

Sie kann nicht vorhergesagt werden. Als Faustregel kann aber gelten, dass ab der dritten Woche einer Glucocorticoid-Therapie mit einer Dosis über 7,5 mg mit einer NNR-Insuffizienz gerechnet werden kann. Im Zweifel und bei klinischer Relevanz sollte die morgendliche Cortisol-Bestimmung erfolgen. Der Abbau der Dosis sollte daher langsam und stufenweise erfolgen, z.B. wochenweise von 30, auf 20, 15, 10mg, anschließend weitere Reduktion pro Woche um 2,5mg.
 

(4) Welche Medikamenten-Wechselwirkungen von Glucocorticoiden sind wichtig?

Die wichtigste Medikamenten-Wechselwirkungen ist die deutliche Verstärkung der ulcerogenen Potenz der NSAR (wie Diclofenac, ASS u.a., s.o.). Weiterhin können über Beeinflussung der Cytochrom P-Systeme in der Leber Barbiturate, Phenytoin und Rifampicin die Wirkung der Glucocorticoide abschwächen, während Ketoconazol zu einer Wirkverstärkung führt. Der Abbau von Marcumar kann gesteigert werden, daher sollte bei Beginn einer Glucocorticoid-Therapie der Quick- bzw. INR-Wert bestimmt werden. Kaliumverluste durch Diuretica und Amphotericin B können verstärkt werden. Auf die Wirkung von Katecholaminen haben Glucocorticoide einen permissiven Effekt.
 

(5) Schwangerschaft und Stillen?

In der Schwangerschaft werden Glucocorticoide sowohl von der Mutter wie auch vom Kind gut toleriert. Prednisolon wird dabei von der Plazenta überwiegend in das biologisch inaktive Prednison transformiert, so dass die Konzentration des Prednisolons bei der Mutter 10mal höher ist als beim Kind. In die Muttermilch wird Prednisolon in nur sehr kleinen Mengen sezerniert, so dass das Stillen eines Kindes durch eine Mutter, die Prednisolon einnimmt, als unbedenklich gilt.

(6) Monitoring der Glucocorticoid-Therapie

Es gibt keine nationalen oder internationalen verbindlichen Richtlinien zum Monitoring der Glucocorticoid-Therapie. Nach Empfehlungen verschiedener Autoren (Kaiser, Gordon) sollte ein Screening erfolgen:

a) vor Beginn einer Glucocorticoid-Therapie auf

- Blutdruck, periphere Ödeme, kardiale Insuffizienz

- Risikofaktoren der Osteoporose; ggf. Durchführung einer Knochendichtemessung

- Magen-/Darmulkusanamnese

- Glaukomanamnese incl. Familienanamnese

- Serumlipide (Gesamtcholesterin,LDL,HDL, Trigyceride)

- Urin-Glucose; alternativ: postprandiale Glucose

- aktuelle Medikamente
 

b) unter laufender Therapie (Frequenz abhängig vom individuellen Risiko und der

Glucocorticoiddosis)

- Blutdruck, periphere Ödeme, kardiale Insuffizienz

- Serumlipide

- Urin-Glucose; alternativ: postprandiale Glucose

- Augeninnendruck bei positiver Anamnese bzw. Familienanamnese

- aktuelle Medikamente

- jährliche Knochendichtemessung

 

Literatur:

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Kirwan JR (1995): The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-dose glucocorticoid Study group N Engl J Med 333:142-146

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