Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Magen-/Darmtrakt.

NSAR sind die in der Rheumatologie am häufigsten verwendeten Medikamente. Sie werden eingesetzt bei Patienten mit Schmerzen im Rahmen einer chronischen Polyarthritis oder auch einer Arthrose. Des Weiteren werden sie zur Behandlung von Schmerzzuständen im Rahmen einer ankylosierten Spondylitis, der schmerzhaften Schulter sowie eines akuten Gichtanfalls benutzt. Zusätzlich besteht eine Indikation bei der primären Dysmenorrhoe.

Wirkmechanismus:

Bei den NSAR handelt es sich um Medikamente, die eine analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirkung mit raschem Wirkeintritt durch Hemmung der Cyclooxygenase (COX) und somit der Prostaglandinbiosythese haben.

Die Einteilung der NSAR erfolgt nach der chemischen Struktur und der Plasmahalbwertzeit.

Die Cyclooxygenase liegt in Form von mindestens 2 verschiedenen Isoenzymen (COX-1 / COX-2) vor. COX 1 und COX 2 haben eine verschiedene biologische Bedeutung. Die Stimulation von COX 1 führt u. a. zur Produktion von Postazyklin, das in der Magenmukosa zytoprotektiv wirkt, während COX 2 vor allem durch entzündliche Mediatoren induziert wird.

Die entzündungshemmende Wirkung der NSAR beruht vermutlich vor allem auf einer Hemmung von COX 2, während die unerwünschten Nebenwirkungen (z.B. im Magen- und Darmtrakt) der Hemmung von COX 1 zugeschrieben werden.

Allgemeine Anmerkungen zur Verordnungsweise der NSAR:

1. NSAR mit kurzer Halbwertzeit sind wegen der besseren Steuerung zu bevorzugen. Unter NSAR mit langer Halbwertzeit kann es durch Kumulation zu einer Verschlechterung der Verträglichkeit kommen.
2. Verschiedene NSAR nicht kombinieren.
3. Um Nebenwirkungen zu minimieren sollte die niedrigste effektive Dosis für die kürzeste Zeit der Behandlung eingesetzt werden.

Medikamentöse Therapie der Wahl bei nicht selektiven NSAR:

Diclofenac ist das Mittel der Wahl bei rheumatischen und anderen Indikationen einschließlich akuten Gichtanfälle.

Ibuprofen ist das Mittel der Wahl für mittelschwere Krankheiten (hat kurze Halbwertzeit), sollte jedoch nicht mit ASS kombiniert werden, da die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung durch Ibuprofen aufgehoben wird.

Naproxen ist das Mittel der Wahl, falls NSAR mit kürzerer Halbwertzeit nicht ausreichen.

Indometacin ist das Mittel der Reserve mit hohem Erprobungsgrad für schwere Krankheitszustände. Diese Medikation zeigt mitunter jedoch zum Teil ausgeprägte zentralnervöse Nebenwirkung (Schwindel, Benommenheit, etc.).
 

Geschichte der COX2 selektiven nichtsteroidalen Antirheumatika

• 1897 Einführung von Acetylsalicylsäure.
  Im weiteren Verlauf Entwicklung zahlreicher nichtsteroidaler Antirheumatika (z. B. Diclofenac, Ibuprofen und Naproxen).
• 1999: (Mai) Die Food and Drug Administration (FDA) bewilligt die Markteinführung von Rofecoxib (VIOXX).
  Im weiteren Verlauf Einführung weiterer COX-2-spezifische NSAR:
  Celecoxib (Celebrex, Valdecoxib (Bextra)).
• 2004: (September) weltweiter Rückzug von Rofecoxib wegen kardiovaskulären Nebenwirkungen.
• 2005 (07. April): Einstellung des Vertriebs von Valdecoxib (Bextra) auf Empfehlung der FDA und der EMEA (european medicines agency = europäische Medikamentenzulassungsbehörde)

Warum wurde Rofecoxib vom Markt genommen?

Eine Präventionsstudie für adematöse Polypen musste wegen eines erhöhten kardiovaskulären Risikos gestoppt werden (APPROVE Trial). Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft stellt fest, dass für alle auf dem Markt befindlichen Coxibe (Celecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib) schwere kardiovaskuläre Ereignisse dokumentiert wurden. Diese Medikamente sind daher bei allen kardiovaskulären Risikopatienten kontraindiziert. Hier gilt eine Einschränkung der Verordnung u. a. für Patienten über 65 Jahren. Es sollte auch eine zeitliche Begrenzung auf maximal 6 Monate bei möglichst intermittierender Anwendung erfolgen.

Stellungnahme der DGRh zur Marktrücknahme von Rofecoxib:

http://www.dgrh.de/Uploads/dgrhcontent/m1/k1/doc/Stellungnahme%20Coxibe%20140305.pdf  (Link nicht mehr gültig)
 

Gastrointestinale Nebenwirkungen der NSAR:

Bei 10 % der Patienten unter NSAR-Einnahme kommt es zu folgenden Nebenwirkungen:

• Abdominelle Schmerzen
• Übelkeit, Erbrechen, Konstipation – aber auch Durchfall
• Dyspepsie, Sodbrennen
• Auftreten eines Magen- oder Duodenalgeschwürs
• Blutung und mögliche Perforation.

Folgende Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ein Magen- oder Duodenalulcus zu erleiden:

1. Patienten mit einem Lebensalter über 65 Jahren.
2. Patienten mit Vorgeschichte eines Ulcus, einer gastrointestinalen Blutung oder Perforation.
3. Patienten mit begleitender Cortison-Therapie.
4. Patienten mit begleitender Antikoagulantientherapie.
5. Patienten mit Multimorbidität.
    
    
   Weitere mögliche Risikofaktoren sind:
6. Patienten mit Helicobacter pylori Infektion.
7. Patienten mit starkem Rauchen.
8. Patienten mit vermehrtem Alkoholkonsum.
9. Patienten mit langer Therapiedauer.
10. Patienten mit maximaler Dosierung des NSAR's.

Bei dem Einsatz von NSAR gilt es, das individuelle Risiko des Patienten, der die Therapie erhalten soll, zu bestimmen. Bei einem oder mehr der o. g. Risikofaktoren sollte die Indikation zur zusätzlichen Behandlung mit einem Magenschutzmittel (z. B. mit Omeprazol) indiziert sein. Misoprostol gilt wegen seiner dosisabhängigen Nebenwirkungen als Mittel der Reserve hinter Omeprazol.

Es gilt herauszufinden, welches nichtsteroidale Antirheumatikum in einer bestimmen klinischen Situation das richtige ist.

1. Gruppe:
   Pat. ohne erhöhtem Risiko einer gastrointestinalen NW, ohne ASS Therapie, ohne Herz- / Kreislauferkrankungen
   Medikamentöse Therapie der Wahl:
   Ibuprofen, Diclofenac oder Naproxen.
2. Gruppe:
   Pat. mit erhöhtem Risiko einer gastrointestinalen NW, ohne ASS Therapie, ohne Herz- / Kreislauferkrankungen
   Medikamentöse Therapie der Wahl:
   Ibuprofen, Diclofenac oder Naproxen mit Gastroprotektion, mögl. Option auch für Coxibe.
3. Gruppe:
   Pat. ohne erhöhtem Risiko einer gastrointestinalen NW, mit ASS Therapie, mit Herz- / Kreislauferkrankungen:
   Medikamentöse Therapie der Wahl:
   Naproxen oder Diclofenac
4. Gruppe:
   Pat. mit erhöhtem Risiko einer gastrointestinalen NW, mit ASS Therapie, mit Herz- / Kreislauferkrankungen:
   Medikamentöse Therapie der Wahl:
   Naproxen oder Diclofenac mit Gastroprotektion
5. Gruppe:
   Pat. ohne erhöhtem Risiko einer gastrointestinalen NW, ohne ASS Therapie, mit Herz- / Kreislauferkrankungen:
   Medikamentöse Therapie der Wahl:
   Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac
6. Gruppe:
   Pat. mit erhöhtem Risiko einer gastrointestinalen NW, ohne ASS Therapie, mit Herz- / Kreislauferkrankungen:
   Mediakmentöse Therapie der Wahl:
   Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac mit Magenschutz